In Song One verliebt sich Anne Hathaway in den Lieblingsmusiker ihres kranken Bruders. Die Beziehung wird daraufhin sowohl für die Geschwister als auch für den Musiker zur Inspiration.
Franny (Anne Hathaway) studiert Kulturanthropologie, macht ihren Doktor in Marokko und steht schon länger nicht mehr in Kontakt mit ihrer Familie. Erst als sie einen Anruf ihrer Mutter (Mary Steenburgen) erhält, kehrt sie nach Hause zurück, obwohl der Anlass ein denkbar tragischer ist: Ihr Bruder Henry (Ben Rosenfield) ist ins Koma gefallen.
Erst jetzt, wo sie keine Gespräche mehr mit Henry führen kann, beginnt Franny in die Lebenswelt ihres musikinteressierten jüngeren Bruders einzutauchen. Sie besucht die New Yorker Clubs, von denen er in seinem Tagebuch schreibt. Dort zeichnet sie Geräusche für den komatösen jungen Mann auf, um sie ihm später am Krankenhausbett vorzuspielen. Auf der Suche nach Klängen, die Henry vielleicht doch wieder zurück ins Leben führen könnten, trifft Franny schließlich auch auf Henrys Lieblingskünstler James Forester (Johnny Flynn). Nachdem sie dem Musiker die Situation geschildert hat, beschließt der Gitarrist und Sänger, seinem Fan einen Besuch abzustatten. Auf diese Weise kommt er auch der Schwester des Verunglückten näher…
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